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Um mecanismo semelhante a contracorrente da APC: WNT regula a divisão celular ao longo do eixo da cripta do cólon humano: um mecanismo que explica como as mutações da APC induzem anormalidades proliferativas que impulsionam o desenvolvimento do câncer de cólon

informação chave

fonte: Fronteiras em oncologia

ano: 2013

autores: Boman BM, Campos JZ

resumo / resumo:

A APC normalmente regula negativamente a sinalização WNT no cólon humano, e as mutações da APC causam anormalidades proliferativas nas criptas pré-malignas que levam ao câncer de cólon, mas os mecanismos não são claros no nível da organização espacial e funcional da cripta. Por conseguinte, postulamos um mecanismo do tipo contracorrente com base em gradientes de fatores (APC; WNT) que regulam a proliferação de colonócitos ao longo do eixo da cripta. Durante a renovação da cripta, as células-tronco (SCs) no fundo da cripta geram células-filha não-SC que proliferam e se diferenciam enquanto migram para cima. A concentração de APC é baixa no fundo da cripta e alta no topo (onde células diferenciadas residem). A sinalização WNT, por outro lado, é alta na parte inferior (onde residem os SCs) e baixa na parte superior. Dado que os gradientes WNT e APC são contrários entre si, hipotetizamos que existe um mecanismo semelhante à contracorrente. Como os componentes de sinalização APC e WNT (por exemplo, survivin) são necessários para a mitose, esse mecanismo estabelece uma zona na cripta inferior, onde as condições são ideais para a divisão celular máxima e a orientação da mitose (simétrica versus assimétrica). A haploinsuficiência de APC diminui o gradiente de APC, desloca a zona proliferativa para cima e aumenta a divisão simétrica, o que causa superpopulação de SC. Nas criptas mutantes homozigotas, essas alterações são exacerbadas. Assim, as mudanças induzidas por mutação APC no mecanismo do tipo contracorrente causam expansão de populações proliferativas (SCs, células em rápida proliferação) durante a tumorigênese. Propomos que esse mecanismo também gere a fissão da cripta, funcione no ciclo da cripta e sustente o desenvolvimento do adenoma. Novas abordagens de quimioprevenção, projetadas para normalizar os dois gradientes e reajustar a zona proliferativa para baixo, podem impedir a progressão dessas alterações pré-malignas.

organização: Universidade de Delaware, Universidade Thomas Jefferson

DOI: 10.3389 / fonc.2013.00244

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